先天免疫和适应性免疫在癌症的治疗中发挥了突出的作用，适应性免疫中的T细胞扮演了“战神”般的存在。然而，越来越多的研究也表明，适应性免疫在肿瘤免疫治疗中疗效差，副作用严重。先天免疫是切断肿瘤细胞的利刃，其中树突状细胞(DC)通过模式识别受体(PRR)呈递抗原，配合T细胞杀伤肿瘤细胞，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效。来自哈佛医学院波士顿儿童医院的Longyue L Cao和Jonathan C Kagan最近在《免疫》(影响因子32.4)上发表了一篇综述文章，“针对癌症的先天免疫途径”。探讨了如何调节DC上表达的PRR，有效刺激T细胞，从而提高免疫治疗的疗效。

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37703879/

01 DC刺激T细胞介导的免疫反应

由于DC具有独特的刺激初始T细胞的能力，长期以来人们一直对针对DC的治疗方法感兴趣。众所周知，DC最关键的作用是通过抗原呈递激活特异性T细胞，这包括五个关键步骤，即：主要组织相容性复合体(MHC)介导的蛋白抗原呈递；T细胞共刺激分子表达；效应T细胞活化因子的表达；DC转移到引流淋巴管的淋巴结。诱导细胞因子IL-1β和I型干扰素(IFN-I)的产生和释放(图1)。然而，上述五个关键步骤在临床应用时，存在一个关键问题：先天免疫途径无法刺激DC中所有五个关键活性，从而长期刺激和维持T细胞免疫。然而，抗原识别只是有效诱导适应性免疫所需过程的一个组成部分。疫苗诱导保护性免疫的能力不仅取决于所选择的抗原，还取决于所使用的DC刺激剂或佐剂。在接下来的章节中，作者将通过描述使用先天免疫途径作为癌症免疫治疗的工具来进一步提高免疫治疗的疗效。

02利用生长因子来增加肿瘤内DC丰度

在肿瘤的免疫治疗中，T细胞活化是一个关键环节，在初始T细胞刺激所需的环境中，癌组织中DC的丰度通常较低，这也被认为是抗原递送到淋巴结的瓶颈之一。为了缓解这一困境，研究人员通过使用DC分化因子fms样酪氨酸激酶3配体(FLT3L)增加DC的丰度。事实上，增加DC丰度需要与DC刺激方法相结合，以确保触发有效的t细胞免疫反应。目前的研究进展表明，FLT3L治疗可抑制小鼠实体肿瘤的生长，包括结肠、前列腺、肺、黑色素瘤和淋巴瘤。在一项临床试验中，研究人员联合使用FLT3L、放射治疗和TLR3激动剂进行原位疫苗接种，这种治疗方法在晚期不耐受非霍奇金淋巴瘤患者中诱导抗肿瘤特异性T细胞来抑制肿瘤生长。本研究也阐明了增加DC丰度是增强抗肿瘤免疫的关键。

03 DC刺激剂促进细胞因子产生

佐剂是免疫疫苗学和免疫治疗中常用的策略，旨在增加T细胞刺激细胞因子的产生，以提高免疫反应的有效性。这些佐剂可以增加DC的活性，从而更有效地激活T细胞，增强对感染的免疫反应。在肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中，正常细胞或癌细胞的死亡是极为常见的。TME中受损细胞释放的因子可刺激DC(包括TLR [toll样受体]和cGAS)上的PRRS表达。TLR激活NF-κB和干扰素调节因子(IRF)。这些IRF蛋白转录IFN-I。因此，IFN-I已成为先天免疫治疗有效性的功能性生物标志物。所有基于tlr的免疫疗法的一个中心特征是它们能够诱导如图1所示的几种关键活性。这些活性包括诱导抗原呈递、T细胞共刺激、T效应细胞因子和DC活化以产生IFN-I。IFN-I也是TME中细胞毒性T细胞活性和自然杀伤细胞(NK)样细胞活性的关键驱动因素。

04靶向CCR7引导DC迁移至淋巴结

活化的DC必须被运送到富含t细胞的肿瘤引流淋巴结，以启动适应性免疫反应。CCR7-CCL19/CCL21信号通路起关键作用。除了DC，癌细胞也可以表达CCR7，促进转移。在这种情况下，关于CCR7在肿瘤发生中的作用的结果也略有不同。因此，针对CCR7使用激动剂还是拮抗剂更适合癌症干预仍存在争议。一些临床前研究表明，通过在肿瘤内给予CCL21或CCL19配体激活CCR7，可以增强DC和T细胞流入肿瘤本身和抗肿瘤免疫反应。该方法的临床相关性在一项I期试验中得到了评估，该试验通过向肺癌患者肿瘤内注射CCL21基因修饰的DC来增强肿瘤特异性CD8 T细胞反应。这个例子也部分说明了CCR7的临床潜力。

05靶向IL-1信号刺激记忆T细胞

事实上，TLR受体介导的先天免疫不能单独诱导IL-1β的产生，这是限制其作为免疫治疗药物使用的关键问题。IL-1β是一种细胞因子，已被证明可以改善记忆T细胞对肿瘤抗原的反应性。IL-1R信号是由接头蛋白MyD88介导的，MyD88对记忆性CD4+T和CD8+T细胞的产生至关重要。然而，IL-1R信号在TME中也可能具有促肿瘤功能。例如，IL-1β可以增强骨髓源性抑制细胞(myeloid derived suppressor cells, MDSC)的募集，并刺激CD4+T细胞产生IL-17，从而促进肿瘤生长。IL-1β还能促进内皮细胞活性，从而促进血管生成，促进肿瘤转移。IL-1信号在肿瘤免疫中的作用是复杂的，反映了其在异质性肿瘤背景下的功能多样性。

总结

本文综述了不同的先天免疫激动剂和信号通路，以及它们如何作为癌症免疫治疗的药物。该研究的重点是肿瘤微环境的先天免疫治疗与疫苗接种治疗之间的免疫学差异，特别关注增强DC迁移、干扰素表达和IL-1家族细胞因子产生的策略。在未来，我们可以深入研究与先天免疫相关的免疫系统的细胞、分子和信号通路，以充分了解免疫系统在防御癌症发展中的作用。同时，我们可以关注先天免疫和适应性免疫之间的交叉调控机制，以了解两者在肿瘤抗体应答中的协同作用。这一领域的研究有助于开发针对癌症的联合免疫治疗策略，以提高治疗效果。